第一章 抗生素

第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類抗生素

分類：青霉素及半合成青霉素類、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類、非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素類。

基本結(jié)構(gòu)特征

(1)含四元β-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個含硫雜環(huán)環(huán)拼合(青霉素類、頭孢菌素類)

(2)2位含有羧基，可成鹽，提高穩(wěn)定性

兩類均有可與酰基取代形成酰胺的伯氨基。青霉素類的基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸(6-APA)，頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)。酰胺基側(cè)鏈的引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強度和理化性質(zhì)

作用機制：

β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細菌細胞壁的形成。細胞壁是細菌細胞所特有的，哺乳動物細胞無細胞壁，因而β-內(nèi)酰胺類抗生素對哺乳動物無影響，其作用具有較高的選擇性。

革蘭陽性菌的細胞壁粘肽含量比革蘭陰性菌高，因此青霉素一般對革蘭陽性菌的活性比較高，也造成其抗菌譜比較窄的問題

一、青霉素及半合成青霉素類

(一)青霉素鈉

母核上3個手性碳2S,5R,6R

內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定

酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致破壞

(1)不耐酸 不能口服

(2)堿性分解及酶解

(3)半衰期短

解決辦法有三種：

①排泄快，與丙磺舒合用

②羧基酯化，緩慢釋放

③與胺成鹽延長時間

(4)過敏反應(yīng)

生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物是過敏原

過敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基

交叉過敏，皮試后使用!

青霉素的缺點：①不耐酸，不能口服 ②不耐酶，引起耐藥性③抗菌譜窄

3、發(fā)展半合成青霉素(詞干西林)：

(1)耐酸青霉素6位側(cè)鏈具有吸電子基團

(2)耐酶青霉素

側(cè)鏈引入體積大的基團，阻止酶的進攻

(3)廣譜青霉素

側(cè)鏈引入極性大的基團，如氨基

半合成青霉素

(二)氨芐西林

4個手性碳，

臨床用右旋體

(1)性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解

半合成青霉素

(2)含游離氨基，極易生成聚合物(共性)

(3)具α-氨基酸性質(zhì)，與茚三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)

第一個廣譜青霉素

(三)阿莫西林

1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林

苯環(huán)4位羥基取代

2、同氨芐西林，四個手性碳，R右旋體

3、性質(zhì)同氨芐西林，可發(fā)生分解和聚合，聚合速度快

4、同氨芐西林，會發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮

(四)哌拉西林

1、是氨芐西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

2、在氨基上引入極性大基團，改變抗菌譜，可抗假單孢菌

(五)替莫西林

6位有甲氧基，對β-內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性

二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

比青霉素類穩(wěn)定、酸穩(wěn)定、可口服、毒性小

1、頭孢氨芐

堿性下迅速被破壞

3-甲基穩(wěn)定性好、可口服

2、頭孢羥氨芐

3、頭孢克洛

3位取代基為氯、(甲基、乙烯)，提高穩(wěn)定性提高，改善藥代動力學性質(zhì)等

4、頭孢呋辛

5、頭孢克肟

6、頭孢曲松

7、頭孢哌酮鈉

3位甲基上引入硫雜環(huán)，提高活性、顯示良好藥代動力學性質(zhì)

8、硫酸頭孢匹羅

三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

針對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機制，解決耐藥性

按結(jié)構(gòu)分兩類：

1、氧青霉烷類--克拉維酸鉀

結(jié)構(gòu)：氫化異噁唑、乙烯基醚、6位無酰胺側(cè)鏈

(1)第一個β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

(2)作用機制特點：自殺性機制的酶抑制劑，不可逆

(3)單獨使用無效，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復(fù)方制劑

2、青霉烷砜類

舒巴坦鈉

(1)青霉烷酸，S氧化成砜

(2)作用特點：不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

(3)口服吸收少，與氨芐西林1：2混合

他唑巴坦

四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、碳青霉烯類

亞胺培南

特點：單獨使用時，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用

美羅培南

2、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南

(1)第一個全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素

(2)N上連有強吸電子磺酸基

(3)2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性

(4)副作用小，不發(fā)生交叉過敏

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（責任編輯：中大編輯）

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