執業西藥師考試藥物化學輔導：鎮痛藥（5）

六、內源性阿片樣肽類

1973年以實驗證實了鼠腦中存在阿片受體，提示體內存在內源性配體。之后從哺乳動物腦中分離出兩個具有嗎啡樣鎮痛活性的多肽，稱為腦啡肽（Enkephlin），即亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu）和甲硫氨酸腦啡肽（Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met），二者僅碳端殘基不同。它們在體內易被肽酶水解失去活性，不能用于臨床。其后一些其它內源性阿片樣多肽被發現，例如β內啡肽（β-endorphin）為31肽，以及β-內啡肽的多種生物活性片斷，α內啡肽（1-16片段）、γ-內啡肽（1-17片段）、 δ-內啡肽（1-27片段）。強啡肽（Dynorphine）為17肽，這些內源性阿片樣物質統稱內啡肽，但由于易與β-內啡肽造成混淆，現在常使用阿片樣肽類（Opioid peptides）這一術語。

七、阿片受體模型

分析嗎啡及合成鎮痛藥的共同藥效構象，提出了3點結合的受體模型，按此模型鎮痛藥分子需要有以下結構部分：①具有一個堿性中心，此中心在生理pH下部分解離，帶正電荷，與受體表面負離子部分締和，②具有一個平坦的芳環結構，與受體的平坦區通過范德華力相互作用，③堿性中心與芳環共平面，而烴基鏈部分（嗎啡結構中C15-C16）凸出于平面前方，正好與受體的凹槽相適應。

嗎啡及嗎啡喃類，苯嗎喃類合成鎮痛藥均具有多環剛性結構，其構象均與嗎啡相似。哌啶類和芳基丙胺類為柔性結構，哌替啶結構中芳環和哌啶環間以單鍵相連，通過單鍵自由旋轉，與嗎啡保持相似構象，美沙酮則通過羰基碳原子上帶有部分正電荷，與氨基上孤電子相互吸引，與哌替啶構象一致，它們均與嗎啡有相同的藥效構象（Pharmacophoric conformation）。

三點結合的受體模型是在提出多重阿片受體理論及內源性阿片肽類發現之前，不能解釋這些發展，也不能區別激動劑和拮抗劑，在此模型基礎上已提出了一些新的阿片受體模型。

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